图1致敬！为二甲双胍努力过的科学家们
二甲双胍（dimethylbiguanide，metformin）是抗糖尿病药物，也是经典口服降糖药老牌选手，自年问世，应用于临床已有60多年的历史，是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一。近年来，虽然有多个新型降糖药物上市，但二甲双胍仍是全球使用量迅速增加的经典口服降糖药物。
如今，二甲双胍更是被国内外主流指南列为Ⅱ型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）首选药物，然而，“抗糖尿病大佬”的发现、上市和广泛应用的过程并不是一帆风顺的，甚至可以说是曲折的，那就让我们来回顾一下吧。
山羊豆，植物降糖种子选手
首先要出场的当然是二甲双胍的始祖——一种名为山羊豆的牧草，其原产于欧洲、亚洲西南部与非洲北部，现在已经遍布世界各地。图2山羊豆
山羊豆（galegaofficinalis），又称山羊芸香、西班牙三叶草、意大利艾鼬、法国紫丁香和教授杂草。在中世纪的欧洲，野生的山羊豆是一种动物催奶剂（Galega在希腊语中是“牛奶兴奋剂”的意思）。山羊豆还具有广泛的药用价值，人们将山羊豆的地上部分作为草药用于缓解多尿，这正是糖尿病的典型症状之一。
其实，早在公元前年，人们就已经认识到糖尿病的基本临床特征——烦渴、多尿和体重下降，尿液的甜味能吸引苍蝇和蚂蚁。
年，山羊豆还被用作饲料而被引入美国，在畜牧业中用于牲畜催乳，提高产乳量。然而有一天，食用山羊豆的牲畜出现肺水肿、低血压、麻痹等症状，更有甚者因此而死亡，人们才意识到这牧草有毒，并将其列入了《联邦有害杂草名单》（FederalNoxiousWeedList）。为了铲除它，美国花费了大量的人力和物力。
那为什么如此梦幻如此温柔的法国紫丁香是一朵“带刺的玫瑰”呢？那是因为其中含有大量的胍类化合物（guanidines），这是一类含有3个N原子、碱性极强的小分子物质。19世纪初，动物研究发现胍类物质具有降血糖功效，但最初的乐观被失望所冲平，胍类物质毒性极强，不适合用于临床。
后来，一位名为GeogesTanret的科学家在山羊豆中发现了一种低毒性的胍类生物碱，即山羊豆素。但是由于一战的爆发，研究不得不中止，战后，Tanret又重新开始了对山羊豆素的研究，年，他发表了在兔和狗中所进行的关于山羊豆素的临床前研究。实际上，此项研究已经很类似于现代的毒理学研究。在研究中，不断增加山羊豆素的剂量，直到动物出现类似低血糖的症状。结果中可以看出：山羊豆素和血糖的量效反应关系是陡直的。注射较高剂量的山羊豆碱，的确具有降血糖的作用，随后进行的人体试验验证了这一结论。
然而，“豆无完豆”，由于山羊豆碱的个体治疗效果反应不一以及降糖持续时间较短，山羊豆碱也没有成功应用于临床。
图3山羊豆素和二甲双胍化学结构式
年，爱尔兰都柏林化学家Emil，Werner和JamesBell首次成功合成了二甲双胍。直到年，德国的2篇报道偶然发现，在伴有发热的动物模型（兔子和狗）中使用这种化合物具有降血糖的生物学作用。然而，由于在非糖尿病动物中需要高剂量才能达到适度的降糖作用，二甲双胍不被看好，双胍类药物也没有被开发用于糖尿病治疗，在随后的十年中被渐渐遗忘。后来的后来，人们才对二甲双胍的研究越来越深入的时候，才知道二甲双胍的实际潜力在当时是被低估了的。
几乎同时期，一系列胍类衍生物被源源不断地合成出来，但这些研究主要
